可(kě)控光催化反應用于裂解NAD+并促進乏氧腫瘤細胞凋亡

圖1. 細胞內(nèi)光催化分解NAD+的反應示意圖

生(shēng)物代謝是細胞生(shēng)命活動的基礎，決定了細胞正常的生(shēng)命活動和(hé)生(shēng)物功能。當細胞出現代謝紊亂時(shí)，其內(nèi)部生(shēng)物功能會(huì)受到影(yǐng)響，甚至導緻疾病的發生(shēng)。NAD+/NADH是參與腫瘤代謝氧化還(hái)原反應的重要輔酶，在糖酵解、三羧酸循環（TCA）等代謝過程中發揮着重要作(zuò)用。已有(yǒu)報道(dào)證實，通(tōng)過化學反應将細胞內(nèi)的NAD+還(hái)原為(wèi)NADH，能夠有(yǒu)效幹擾癌細胞的生(shēng)物功能，從而實現對癌細胞的殺傷。但(dàn)由于細胞具有(yǒu)自我修複的特性，NAD+的還(hái)原容易被細胞其他代謝途徑恢複，因此難以打破腫瘤細胞內(nèi)NAD+/NADH的動态平衡。同時(shí)，傳統化學反應需要滿足高(gāo)溫、無水(shuǐ)等苛刻的條件，這限制(zhì)了它們在細胞內(nèi)複雜生(shēng)理(lǐ)環境的應用。相比之下，光催化反應具有(yǒu)反應條件溫和(hé)、便于遠程調控等優勢，這使得(de)在細胞內(nèi)NAD+轉化變得(de)可(kě)行(xíng)。水(shuǐ)溶性共轭聚合物具有(yǒu)優異的光電(diàn)轉化能力、高(gāo)效的電(diàn)子轉移效率和(hé)良好的生(shēng)物相容性，可(kě)作(zuò)為(wèi)新型光催化劑，通(tōng)過在細胞內(nèi)進行(xíng)光催化反應，實現對癌細胞代謝的調控，從而促使腫瘤細胞凋亡。

該工作(zuò)報道(dào)了一種以水(shuǐ)溶性共轭聚合物PFP作(zuò)為(wèi)催化劑的新型光催化反應，在常溫常壓下實現了NAD+的裂解（圖2）。在白光照射下，作(zuò)者将PFP用于無氧條件下水(shuǐ)溶液體(tǐ)系中NAD+裂解反應，并對産物進行(xíng)了表征和(hé)分析。通(tōng)過核磁共振和(hé)質譜技(jì)術(shù)确定了NAD+的裂解産物為(wèi)煙酰胺和(hé)ADP-核糖，并通(tōng)過核磁共振氫譜定量分析計(jì)算(suàn)出光照1小(xiǎo)時(shí)後煙酰胺産物濃度達到113 μM。該反應在溫和(hé)無氧的水(shuǐ)溶液體(tǐ)系中可(kě)以實現NAD+的裂解，而不是還(hái)原生(shēng)成NADH。這意味着該反應可(kě)以實現NAD+的不可(kě)逆轉化，并有(yǒu)可(kě)能調節乏氧腫瘤細胞內(nèi)NAD+/NADH的動态平衡，抑制(zhì)腫瘤細胞的生(shēng)長。

圖2. PFP光催化NAD+分解。

随後，作(zuò)者将該光催化反應體(tǐ)系引入乏氧處理(lǐ)的小(xiǎo)鼠乳腺癌細胞4T1中。實驗結果發現8 μM的 PFP共孵育的4T1細胞在光照20分鍾後，細胞內(nèi)NAD+比例從73%下降到65%，并出現明(míng)顯的細胞損傷。細胞線粒體(tǐ)膜電(diàn)位降低(dī)和(hé)ATP含量顯著下降都表明(míng)其線粒體(tǐ)電(diàn)子傳遞鏈受損（圖3）。這些(xiē)數(shù)據表明(míng)該光催化反應可(kě)以在細胞內(nèi)實現，并通(tōng)過影(yǐng)響線粒體(tǐ)電(diàn)子傳遞鏈調控腫瘤細胞的凋亡。

圖3. PFP在光照下促進癌細胞凋亡。

作(zuò)者利用電(diàn)子順磁共振（EPR）進一步對光催化反應的機理(lǐ)進行(xíng)了研究。光照條件下，PFP和(hé)NAD+的混合物呈現碳自由基被捕獲的信号，結合已知産物結構，推測PFP*與NAD+之間(jiān)的電(diàn)子轉移産生(shēng)了ADP-ribosyl自由基，最終生(shēng)成穩定的産物ADP-核糖，實現NAD+的不可(kě)逆裂解反應。

圖4. PFP光催化裂解NAD+的機理(lǐ)研究。

該工作(zuò)報道(dào)了一種以水(shuǐ)溶性共轭聚合物作(zuò)為(wèi)催化劑的新型光催化反應，在光照條件下将NAD+不可(kě)逆地裂解為(wèi)煙酰胺和(hé)ADP-核糖。細胞實驗證實，該反應可(kě)實現乏氧腫瘤細胞中NAD+的消耗，從而促進腫瘤細胞4T1凋亡。這項工作(zuò)利用化學手段實現了腫瘤細胞的代謝幹預，為(wèi)可(kě)控腫瘤細胞凋亡提供了一種新策略。

論文第一作(zuò)者為(wèi)中國科學院化學研究所博士研究生(shēng)夏晟鵬，通(tōng)訊作(zuò)者為(wèi)王樹(shù)研究員、白昊天研究員和(hé)黃一鳴副研究員。該研究得(de)到了國家(jiā)自然科學基金的大(dà)力支持。該工作(zuò)以研究論文（Research Article）形式發表在中國化學會(huì)旗艦期刊CCS Chemistry上(shàng)。

文章詳情：